治療NMO免疫抑制劑 (12/2021)

免疫抑制劑的需要

NMO主因是病人自身免疫系統過激, 以致自己攻擊自身中樞神經, 就算病情穩定, 為防止再造成攻擊, 長期服用免疫抑制藥物可以說是普遍的. 雖然美國FDA已在2020年批了3種專治療NMO的藥物, 在香港亦以供使用, 但因為藥物較新而且需病人自費, 加上藥費非常昂貴, 真正使用者少之又少. 另外, 傳統NMO的藥物雖然不是專為NMO而設, 亦未被美國FDA批准為治療NMO的藥物, 但多年來都廣泛被NMO病人使用, 其有效性普遍獲得肯定.

用藥的疑惑

每當有病人確診NMO, 他們對未來要長期服食的藥物都感迷惘, 因為始終是一生要用的藥. 雖然NMO的藥物選擇都不多, 但究竟是選A或B? 口服或吊針? 標準藥費或病人自費藥物?…相信連腦神經科醫生都未必十分容易即時斷定. 用藥方向亦好視乎每間醫院每個醫生一向對NMO的治療方針, 沒有特定方程式. 例如: 某些醫院多會建議NMO病人先用口服藥, 若發現效力不理想, 或副作用嚴重, 才轉吊針. 但亦有些醫院視吊針為第一首選, 不需先試口服藥. 還有些醫院的主要考慮點是病人可否負擔自費吊針費, 若沒有經濟問題, 就直接吊針…做法各適其適. 大家可能會問, 其實究竟每種NMO傳統藥物的有效性如何? 以致病人和醫生都有些數據可作參考

外國有關藥物研究

雖然香港沒有做過此等研究, 但參考外國的數字都能增加我們的認識. NMO是罕見病, 好難做一些藥物直接比較的臨床測試, 過往多以回顧性研究為主. 以下2014年發表的研究就是回顧性研究, 但最近2020年發表的研究, 就是藥物直接比較的臨床測試, 專門測試5隻單克隆抗體 (包括新一代藥物) 的成效, 雖然這些並不是全在香港普遍使用, 但仍有兩隻是香港病人較易負擔. 

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**以下只是一些外國小型研究資料, 不能視為病人選擇藥物的指引, 且每病人有其獨特性, 應諮詢醫生專業意見, 才自行決定服用何種藥物. 此文只提供資料以作參考, 一切內容以原文英文為準*

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1. 比較AZA, MMF 和 Rituximab  (2014年發表)

在2014年美國發表的研究- “Comparison of Relapse and Treatment Failure Rates Amonth Patients with Neuromyelitis Optica” *1, 他們把在Mayo Clinic 和 Johns Hopkins Hospital 的90個NMO病人作一個10年的回顧分析, 探討他們服食的藥物與NMO復發率的關係. 主要發現結果:

服食AZA 的病人有53%會復發;

服食MMF 的病人有36%會復發, 但若能服食最佳劑量則只有25%會復發;

吊RITX的病人有33%會復發, 但若能使用最佳劑量則只有17%會復發

換言之, 此調查顯示:

最有效防止NMO復發是RITX (有效率是66-83%);

MMF效果都不差(有效率是64-75%);

最差似乎是AZA(有效率是47%)

90個病人初時服用的標準劑量:

AZA – 以病人重量每天計算是 2-3mg/ kg/d

MMF – 大約每天1000-2000 mg

RITX – 半年一個療程, 每一療程靜脈注射兩針, 每針相隔2星期, 每針1000 mg

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2. 比較AZA, MMF, RITX 和 Tocilizumab  (2020年發表)

以上研究是早年所做, 但在2020年10月北歐發表了最新研究- “Recent Progress in maintenance treatment of NMOSD” *2, 這研究比上文近期得多, 除了以上3種NMO傳統藥物外, 還加了5隻單克隆抗體的藥物在內作分析 (包括: Rituximab, inebilizumab, eculizumab, tocilizumab 和satralizumab), 單克隆抗體亦是我們常稱為生物製劑的藥物, 下文我們只集中看文章中提供有關AZA, MMF, RITX 和Tocilizumab的資料

AZA – Azathioprine

AZA是早期NMO病人廣泛使用的藥物, 亦多與類固醇一齊並用. 早於1998年在一回顧性研究中已顯示它對NMO防復發有效, 7個服食AZA的研究病人他們的EDSS* 分數由9.0降至3.0, 而沒有人復發. 但在2009年Mayo Clinic 的研究中, 就發現服用AZA的病人的復發率比服用MMF或RITX高, 即是其表現比另外兩種藥物差. 在英國2014年的一個研究, 103個用AZA的病人中, 63個在18個月內沒有復發, 只佔62%, 但是有47個病人因AZA的副作用問題而停止繼續服食. 這可見AZA除了防復發有效性不高外, 它帶來的副作用亦是好值得關注. 近期亦有一些直接比較的研究, 顯示AZA在防復發和殘障度改善方面都比RITX和tocilizumab表現遜色. 但AZA對於懷孕的NMO婦女相對比較安全, 就算懷孕期也未必需停用

MMF – Mycophenolate Mofetil

在以上所說 Mayo Clinic和Johns Hopkins Hospital的研究中, MMF表現貼近RITX. 同樣地, 在2016年中國的研究, 62個病人有36個在1年半內都沒有復發. 還有一些不同的研究都顯示MMF之有效性與RITX好接近, 並且MMF是相當易為病人身體所接受, 副作用輕微. 但MMF對於懷孕的NMO婦女並不安全, 通常懷孕期不建議使用.

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RITX – Rituximab

RITX 是早期NMO藥物中唯一的單克隆抗體藥物, 在過去15年, 不少回顧性研究都證明它在防復發方面表現顯著. RITX與AZA和MMF一樣, 都是未被美國FDA批准用於治療NMO, 但就被列入為治療NMO指引中. 早於2005年, 第一份研究報告顯示8個用RITX病人中有6個沒有復發, 而7個亦有相當的殘障度改善. 以上提過美國10年研究分析中, 66%病人沒有復發. 之後在韓國一個5年研究中, 30個病人的ARR* 由2.4跌至0.3, 而18個病人5年內沒有復發, 28個病人的殘障度平穩或有改善, 沒有惡化. 另一個法國的研究, 32個病人採用RITX為第一線藥物, 他們的ARR大幅減低了97%. 在一項為期1年關於86個伊位克病人的研究中, RITX證實比AZA表現優秀, AZA把ARR* 由1.0降至0.5,  但RITX就把ARR* 由1.3大降至0.2. 至於防復發率, AZA只得54%, 而RITX則有79%, 即是服食AZA的病人大約只有一半可免復發, 而用RITX的病人差不多有8成可免復發

在一項日本2020年的雙盲測試中, 19個服用RITX的病人, 比對19個沒有服用藥物的病人的復發率, 在72個星期的觀察中, 服用RITX的沒有1個復發, 而沒用藥物的就有7個復發. 用與不用RITX的復發率分別是0%和37%, 即是說這小型研究中, 用RITX病人是100%沒有復發, 不用RITX 則有37%出現復發, 單看此數據RITX的功效顯著

Tocil - Tocilizumab  

是第一種人源化單克隆抗體專對抗白細胞介素-6受體(IL-6 receptor), IL-6是一種促進發炎的細胞因子, 在NMO病發時, 腦脊髓液和血液中都有高濃度的這種細胞因子, 所以若能阻隔IL-6受體, 就可抑制這些細胞因子的活躍性, 防止復發. 

Tocilizumab早已被註冊為治療類風濕關節炎的有效藥物, 但仍未被美國FDA所批准使用來治療NMO. 但過往有不少個案研究都顯示它對預防NMO復發, 殘障改善方面, 舒緩痛症和疲累上, 帶來不少益處. 在2014年一個研究, Tocil把7個病人的ARR* 由2.9降至0.4; 另一個追蹤為期10-51個月的研究, 8個病人的ARR* 由4.0降至0.4… Tocilizumab在醫學界治療類風濕關節炎已10年了, 絕不是什麼新試驗藥物, 其安全性亦得著肯定.

在2020年, 有一項研究比較118個中國NMO病人使用Tocil 和Aza的功效, 發現使用Tocil的病人比AZA的病人會較長時間才出現再復發, Tocil 組是平均在78.9個星期後才復發, 而AZA組在56.7個星期後就有復發. Tocil 組只有14%病人在90星期內有復發, 但AZA組有多達47%病人在此時期內有復發, 即是說差不多佔一半用AZA的病人都會復發, 但 Tocil病人只有低於14%會. 至於對AQP4 –ve的病人, Tocil 組有22%病人有復發, 但AZA組就有50%病人有復發, 相差很大, 亦代表Tocil 不單在防復發功效上比AZA好得多, 還對沒有AQP4抗體病人身上都有功效, 有78%沒有AQP4抗體的病人都沒有出現復發. 另外, Tocil 亦令病人的AQP4抗體水平跌至50%, 但AZA就完全沒有改變病人的AQP4抗體水平.